影响流化床放大的关键因素讨论 

自从60年代前面世以来，流化床技术被广泛应用于固体制剂干燥、制粒、包衣等工艺生产，“干燥”、“顶喷-制粒” 和 “底喷-包衣” 成为流化床基本操作。本文将介绍影响流化床放大过程的关键因素及解决方案。

流化床技术被广泛应用于固体制剂生产的各个阶段，但在从小量试验、中试放大到批量上市等一系列生产放大过程中，使用者经常遇到工艺难以放大的问题，具体表现在以下几个方面：

• 工艺重新性差；

• 干燥、制粒等过程耗时漫长；

• 产品收率低；

• 细粉量过高；

• 喷液损失高；

• 不易清洁验证等。

使用流化床进行放大生产时，需要对原辅料性质、流化态理论、设备功能、关键参数等方面具有较好的了解。药物研发、中试、批量生产过程中，分别使用流化床设备有：实验型流化床（0.5~3 kg/batch）、中试型流化床（5~20 kg/batch）、生产型流化床（50~200 kg/batch），其外观尺寸对比见图1。

图 1 实验型、中试型、生产型流化床

过去，生产放大经常由选择测量最佳工艺参数来实现。近来的趋势演变为通过阶乘和修正因子设计以及优选等方法来实现。这几种统计设计实验方案可以在各独立变量之间建立数学关系，比如过程因子和因变量。同样，设计时需要对产品性质、工艺参数的充分理解，设计有效的实验室/中试放大设计方案。

但总的来说，当生产放大时，下述条件应与小试、中试一致：

• 空气流速

• 物料高度

• 进风温度与湿度

• 喷嘴速率与液滴大小

空气流速

流化床主要由流化床设备、空气处理、风机、控制系统等组成，生产过程中，流化床内的物料在空气驱动下处于流化状态，见图2。

图 2 流化床结构

放大生产就是在更大的设备中对更多的物料进行干燥，对流化床中颗粒进行干燥的热量来自于进风的空气。干燥效果取决于进气的流量、温度、湿度等因素，其中进气的流量对流化行为有较大影响，应是首先考虑的变量。

气流可以破环颗粒间的内聚力，使颗粒处于完全流化状态。在实验室进行试验的时候，可以摸索在不同工艺阶段所需要的气流量。根据气流量与产品锅的大小，计算经过气流分布板的气流流速，以此做出放大生产时也需要相同气流流速的合理假设。图5给出了不同规格的流化床干燥物料时所需的气流量。

图 3 放大时进气量与分布板面积的关系所示气流量指在设备使用时的初始值，可根据颗粒流化状态进行调整。

物料高度

在流化床锅体中，物料振实密度以及堆密度都随着床层物料高度成比例的增加，并且物料磨损率也随床层高度增加而增长。

图 4 物料在产品锅内的流动状态

由于批量生产的设备比较小型设备拥有更大的体积，相比实验室条件，物料在生产型流化床中有更高的磨损。较大流化床生产的粒子堆密度通常比小型设备大约高20%。颗粒的另一种药物性质——粒径与分布，与喷雾液滴的大小相关，只要放大时控制得当，放大与小试时是具有可比性的。

另外，当床层深度过大时，气流很难穿过物料，易形成巨大的气泡，导致颗粒聚集成团，产品在锅内下落时已形成大块，不利于干燥。由于产品锅是圆锥形的，床层过深带来的另一后果是黏性物料下落时有几率粘在壁上，不能滑落，造成局部物料的静止状态，这时会有很大一部分湿产品粘在壁上，不参与受热干燥，导致物料的含水量不均衡。这些不利于干燥的情况应该尽量避免。

可行的解决方法是将实验室、中试型、生产型流化床产品锅高度保持一致，维持物料流化高度一致，放大过程主要取决于锅体的截面积。

图 5实验型、中试型、生产型流化床锅体

进风温度与湿度

干燥过程中，水分从颗粒转移到空气，趋向于达到一个平衡或饱和状态，在此过程中，体系状态离平衡状态越远，颗粒中的水分蒸发到空气中的速度就越快。湿颗粒的热质传递方程如下：

Q—热量；t—时间；Hvap-蒸发热；C1—环境空气湿度；C2—进风空气热容

很明显，提高进风温度、降低进风湿度能够加强热值传递的驱动力，此外，蒸发速率也与物料比表面积、孔隙率有关等颗粒性质有关。

在小型的实验室设备中，进气使用的是室内空气，实验室空调系统可以保证全年室内空气的温湿度只在小范围内波动，从某种程度上控制了设备的进风湿度。但是大型设备所需的气流要从室外引入，季节对空气湿度影响很大。

图 6  2018年上海平均含湿量年变化图

理想的情况下所有的流化床设备都应配有进气的露点控制系统；如果是北方，夏季可以除湿而冬天可以加湿。

在没有露点温度控制系统的情况下，可以提高进风的温度。但由于大批量生产时，流化状态使多孔颗粒挤压，使其密度变大（空隙率降低），而颗粒孔隙率与温度有关：温度高则孔隙率大，温度低则内聚力强。如果希望维持粒子的孔隙率，提高进气温度能够在一定程度上抵消挤压造成的质量效应。

喷雾速率与液滴大小

在气体雾化喷枪中，粘结剂被压缩空气雾化，雾化经历三个不同的相。首先，压缩空气在绝热条件下从喷嘴的高压状态到流化床中迅速膨胀，气体经历Joule-Thomson效应，温度下降。在第二阶段，液体雾化形成不连续液滴，液体比表面积通常增加1000倍。在第三阶段，液滴形成后，会不停运动，直至完成干燥或与物料颗粒碰撞。形成液滴所需的能量由压缩空气提供，将1g的分散为1um的小液滴大约需要0.1cal/g。压缩空气施加的能量中只有不到0.5%被用于分解液体，其余以能量以动能传递该液体和空气。

流化床喷雾制粒过程中，颗粒的大小与喷入的黏合剂或水的速率紧密相关。加水速度超过干燥速度时，黏合剂自身吸水润湿，粒径会随时间延长而增大。当产品含水量曲线在大生产中重现时，产品的性质，如粒径分布、堆密度等也能重现。

使用大型设备时，喷液的速率要求与机器的干燥能力相一致。比如：小试喷液速率10g/min，气量40m3/h；大生产的气流量4000m3/h时，则开始喷液时的供液速率为1000g/min，即为小试供液速率的100倍，与批量规模无关。

图 7 流化床用三头喷嘴

大生产中机器的喷嘴应满足喷雾速率增加的同时，保证液滴大小、粒径分布相似，喷出的液体尽可能大面积与物料接触

喷嘴的开口大小对液滴直径基本没有影响，选择喷嘴开口大小主要根据需要喷出液体的黏度，低黏度的液体可使用小一点开度的喷嘴。对于多头喷嘴，一个喷头稍有堵塞，会使其他的喷嘴液体压力变大，导致液滴直径变大，操作人员需要对此进行关注。

液体的粘度也会影响液滴的大小。通常来说，较黏的液体产生较大的液滴，产生粗颗粒较多。如果黏结剂的粘度会随着温度而变化，那就需要控制液体温度，以保证粘度和液滴大小的重现性。

图 8 喷嘴高度、锥角与覆盖

影响雾滴与物料接触面积的因素主要是流化床的高度和喷出的锥角，通常希望接触面积最大，可以避免局部液滴/水分浓度过高，使粒径分布较窄。生产中可通过调节喷枪高度来控制雾滴与物料的接触面积。

小结

流化床生产放大中，工艺变量变化范围较大，可能对产品的性质产生显著的影响。为了得到与预期放大一直的粒度分布于颗粒特性，放大时物料高度、空气流速、进风温度与湿度、喷雾速率与液滴大小等几方面需要保持一致。

放大通常定义为生产规模逐渐增长直至达到目标规模。与其他制药生产工序放大相似，需要对于影响流化床工艺的因素充分了解，包括但不限于原料的特性特别是活性药物成分的活性、工艺设备、所选的工艺的局限性、最终产品的特性。与此同等重要的是，研发人员不应忽视这样一个事实，即中试试验有一天会转变为工业化生产的规模，如果没找到各参数之间的内在联系，那么将很难获得有商业价值的稳定的生产。

上海森松制药设备工程有限公司固体制剂工艺中心，拥有实验室机型、中试和生产型设备，涵盖制粒工艺、包衣工艺等固体药物制剂的生产流程，可以帮助制药企业从实验室研发开始，设计适应大批量生产流程的工艺，工艺研发测试的应用范围除了制药行业，还广泛涉及食品以及化工行业。