引言：上游工艺范式转移

在生物制药上游工艺的发展过程中，流加培养（Fed-Batch）以工艺成熟、操作相对简单和投资可控等优势，长期作为商业化生产的主流模式。随着双特异性抗体、抗体药物偶联物、重组蛋白以及基因治疗病毒载体等复杂生物药快速发展，行业对生产效率、产品质量和制造灵活性提出了更高要求。

流加培养工艺

而灌流培养（Perfusion）能够实现极高细胞密度、超高体积产率以及产物稳态收获的卓越特性，正在单抗、双抗、疫苗、重组蛋白乃至细胞与基因治疗（CGT）领域加速落地，成为连续化生物制造的核心支柱。灌流工艺与一次性生物反应器（SUB）结合，形成了一套兼顾连续化生产与柔性制造的前沿技术方案。

灌流培养工艺

但在产能提升之外，灌流培养也对工艺控制、耗材供应、成本管理和规模放大提出了更高要求。因此，评价一次性灌流工艺，不能只关注细胞密度和产率，更需要从工艺、质量、成本和商业化落地等维度综合判断。

比欧Bagento一次性生物反应器灌流工艺解决方案

一次性灌流工艺的核心价值

1.提升产能密度，优化厂房配置

传统流加培养提高产能往往依赖“放大罐体体积”，这种模式不仅带来了高额的土建成本，更对公用工程（如纯化水、注射用水、纯蒸汽）提出了高要求。

一次性灌流工艺则通过持续补入新鲜培养基并排出代谢废物，同时利用细胞截留装置（如交替式切向流过滤ATF或切向流过滤TFF）将细胞截留在反应器内，细胞得以长期维持在最优的生理稳态。在这种模式下，细胞密度可以轻松达到60-200×10⁶ cells/mL，是传统流加工艺的2-6倍，由此体积产率（Volumetric Productivity）通常可达传统工艺的3-10倍。

流加培养、强化工艺和连续制造对体积产率的影响对比

得益于更高的培养效率，一套500L一次性灌流系统可提供与传统数千升甚至上万升流加培养系统相当的产能水平。对于新建项目而言，这不仅有助于减少厂房占地，还能降低HVAC（暖通空调）、公用工程及相关基础设施投入，整体优化建厂成本和空间布局。对于CDMO和创新药企业来说，一次性灌流技术能够以更轻资产、更灵活的方式支持临床及小规模商业化生产，尤其适用于双抗、病毒载体等复杂生物药项目的开发与制造。

流加培养与灌流培养种子扩增及生产流程对比

2.消除交叉污染，提升工艺柔性

在传统不锈钢多产品生产线中，产品切换通常涉及在位清洗（CIP）、在位灭菌（SIP）及清洗验证等工作，对生产周期和产线利用率均有影响。一次性系统可将袋体、管路、过滤器等产品接触部件设计为一次性使用，并采用预灭菌方式供应，可减少传统清洗和灭菌环节，同时降低不同批次或产品之间交叉污染的风险。

对于管线丰富的创新药企而言，这种多分子共线开发的柔性优势会被充分释放。临床阶段的项目迭代速度快，工艺频繁修改，一次性体系可以快速完成小试、中试放大，缩短了药物从实验室走向临床的时间窗口，为项目推进提供更大的灵活性。

3.产物质量优化

对于许多生物药而言，在反应器内的停留时间（Holding Time）直接决定了产品的质量属性。灌流模式的核心优势在于“产物生成即被收获”，缩短了蛋白在反应器内的停留时间，从而有效减少了蛋白降解、聚集以及不良的翻译后修饰（如脱酰胺、氧化、糖基化变异）。

这一特性适用于容易降解的重组蛋白、凝血因子、部分病毒载体（如 AAV、慢病毒），其质量表现显著优于流加工艺。结合一次性密闭管路系统，从培养基配制、细胞培养到连续收获的全流程密闭操作，不仅减少了开放操作带来的微生物污染风险，也为“上游-下游连续制造（End-to-End Continuous Manufacturing）”模式的应用和落地提供了支持。

4.降低基建与验证压力，加速新工厂落地

建设传统的不锈钢灌流工厂需要配套庞大的注射用水、纯蒸汽系统，以及错综复杂的阀门管道和CIP站点，前期资本投入（CAPEX）极高，且验证工作量大。

一次性灌流模式则大幅降低对公用工程的依赖，洁净等级要求可以适度放宽，验证的重心从复杂的罐体清洗灭菌，转向了耗材供应商审计、溶出物与析出物（E&L）评估以及袋体批次一致性验证。随着设施复杂度降低，企业能够以更短的周期完成新产线建设和投产准备，提高项目推进效率。

一次性灌流工艺面临的挑战

灌流工艺的痛点主要集中在系统复杂度、运营成本、放大效应及监管合规四大层面。

1.系统复杂度和长周期运行风险增加

完整的一次性灌流系统需要搭配ATF/TFF细胞截留组件、大量一次性管路、培养基储袋、收获储袋以及各类传感器组件。整套一次性装配套件的部件繁多，管路连接点数量远高于流加培养一次性反应器。

在长达20-40天的长周期灌流运行中，每一处接头都是潜在的风险点：漏液、管路弯折、膜组件故障。膜污染是灌流工艺的经典难题，一次性细胞截留组件一旦发生不可逆污染，不仅整套耗材作废，整批生产也将面临失败的风险。

2.培养基消耗大，直接运营成本抬升

灌流工艺依靠持续置换培养基来维持细胞稳态，通常运行在1-2 VVD（每日置换1-2倍反应器体积的培养基），因此培养基的消耗量远高于流加培养工艺。尽管单位产物的产出效率有所提升，但培养基、一次性袋体、中空纤维柱等直接物料成本也随之增加。在评估灌流工艺的经济性时，容易只关注单位产物成本的下降，而忽视工艺开发阶段的物料消耗。在工艺摸索期，反复进行长周期灌流实验，培养基与耗材的开销会明显推高研发成本。只有当产线利用率较高、产量达到经济规模之后，灌流的成本优势才能充分显现。

3.放大的非线性难题与长周期工艺一致性挑战

在小试规模（如2L、5L一次性生物反应器）中，获得理想的细胞密度与产率相对容易。但当规模放大到几百升的商业化级别时，混合、传质、溶氧分布、剪切力、截留效率都会发生非线性的变化。

比欧Taberis台式生物反应器

不锈钢罐体拥有几十年的流体力学和传质数据积累，放大风险相对可控。而一次性搅拌袋受限于袋体的柔性、搅拌桨构型以及通气装置（sparger）的限制，在大规模高细胞密度条件下，溶氧供给和混合均匀度是突出的难点。此外，一次性耗材不同生产批次之间的膜材、管路和连接件材质存在批次差异，在长达20-30天的培养中，微小的耗材差异有可能导致细胞代谢和产物质量差异，企业必须建立严格的供应商审计和耗材入厂评估体系，其质量体系的开发和建立的工作量远大于普通流加培养。

森松不锈钢生物反应器及发酵罐系统

4.E&L、供应链与可持续性压力

由于细胞长时间与塑料耗材接触，溶出物&析出物的累积效应相比短周期批式工艺更加突出，这是注册申报中监管机构（如NMPA、FDA）重点关注的内容。企业须投入大量资源完成溶出物&析出物（E&L）的全面评估，确保无安全风险。

另一方面，大量塑料耗材使用完毕后全部作为危险废弃物处理，产生了巨量的固体废弃物。尽管生命周期评估（LCA）显示，一次性系统在水和蒸汽能耗方面远低于不锈钢系统，但塑料废弃物仍是行业持续争议的热点。随着回收技术的发展，大规模商业化工厂应提前规划危废处置方案，持续提升生物制造的可持续性。

5.工艺开发与人才能力

灌流工艺需要建立一套完整的工艺策略，包括灌流速率（Perfusion Rate）的精准调控、细胞截留效率的实时监控、代谢物的在线/离线分析以及膜污染的预判与处理。

目前国内大量团队熟悉流加培养工艺，但长周期灌流的操作经验和异常处置能力积累仍然有限。工艺开发周期、人员培训成本往往容易被项目前期低估，成为制约项目进度的隐形瓶颈。

如何判断是否适合采用一次性灌流？

技术路线的选择并不存在绝对优劣，关键在于是否契合企业的需求。企业在决策时，应基于自身的分子特性、产量规模、团队能力和资本预算进行综合权衡。

适合落地一次性灌流的场景：

1.创新药临床阶段及小批量商业化：分子结构复杂（如双抗、融合蛋白、病毒载体），追求厂房轻量化，不希望投入巨额不锈钢基建。

2.CDMO多品种共线：需要频繁切换项目，注重产线柔性与周转速度，以快速响应客户需求。

3.产物稳定性不足：需要连续收获以减少产物在反应器内的降解，保障产品质量。

4.新建工厂：希望缩短建设周期，降低公用工程系统投入，快速实现投产。

应谨慎使用一次性灌流的场景

1.成熟稳定的大规模商业化产品：需要上万升级别稳定量产，且全年满负荷连续生产。此时不锈钢灌流的单位耗材成本优势会逐步显现，一次性系统的耗材开销反而会成为负担。

2.团队灌流经验有限：企业工艺团队缺少灌流开发经验，预算紧张，且产线开工率无法保障。

3.分子特性简单：预算有限，对物料成本高度敏感，且传统流加培养完全可以满足质量与产能需求。

行业展望：走向混合工厂时代

一次性生物反应器与灌流技术的结合，为生物制造向连续化、柔性化和高产能密度发展提供了重要路径。而未来的生物制药工厂，趋向于根据产品特点进行组合配置的混合制造模式（Hybrid Facility）。

对于需求稳定、规模较大的成熟产品，不锈钢系统仍具有长期运行价值；对于创新管线、多品种、小批量和高附加值产品，一次性系统则能够体现更强的柔性优势。企业也可以根据不同生产阶段，将流加、灌流、一次性和不锈钢平台进行组合，形成更加灵活的制造体系。

比欧&森松灌流培养解决方案助力企业突破灌流工艺开发的关键瓶颈，缩短项目周期，提升产能利用率，为先进生物制造的发展提供有力支撑。

技术选型的核心是找到与产品、产能、质量和商业模式最匹配的制造方案。只有同时看到一次性灌流在产能密度、生产柔性和连续化方面的价值，以及它在成本、规模放大、供应链和长期稳定运行方面的挑战，才能真正将先进的生物制造技术转化为可持续的生产竞争力。

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